viernes, 8 de febrero de 2008

Introducción

Actualmente la comunicación entre los científicos no se realiza sólo escrita en papel, cada vez es más frecuente el uso de los nuevos sistemas de comunicación y por lo tanto Helicobacter pylori también está en la red.

Importancia de la infección por H. pylori

Helicobacter pylori es un bacilo Gram negativo curvado que se encuentra en la mucosa gástrica del estómago humano y que se ha asociado con diferentes enfermedades digestivas.
La implicación de estas bacterias en la gastritis crónica activa, su asociación con la úlcera gastroduodenal y su inclusión por parte de la IARC en 1994 (grupo de estudio del cáncer, perteneciente a la Organización Mundial de la Salud) entre los agentes carcinógenos tipo 1, las ha convertido en uno de los microorganismos de mayor interés en patología humana.

Los más de 15.300 trabajos publicados, demuestran el interés de la comunidad científica mundial en la infección por Helicobacter pylori.


Clínica

El Helicobacter pylori se ha asociado a diferentes enfermedades, la mayoría de ellas del tracto digestivo, aunque también existen pacientes colonizados por la bacteria y en los que, sin embargo, no se observan manifestaciones clínicas, permaneciendo asintomático.

Índice

Gastritis
Linfoma MALT
Cáncer Gástrico
Úlcera duodenal y gástrica
Infección en niños
Enfermedades extradigestivas

Gastritis
La gastritis crónica es uno de los procesos inflamatorios más frecuentes del ser humano y actualmente H. pylori es considerado como el agente causante de esta enfermedad.
En la imagen se observa el aspecto de la mucosa del estómago cuando se realiza una endoscopia digestiva en un paciente con gastritis antral asociada a H. pylori.

Linfoma tipo MALT de localización gástrica - Infección por Helicobacter pylori

Definición:
MALT: “Tejido Linfoide Asociado a Mucosas” (Isaacson y Wright, 1983).
El linfoma MALT es un Linfoma no Hodkin de células B, extranodal, encuadrado dentro del grupo de los linfomas de la zona marginal (junto a los Linfomas B Esplénico y Linfoma B Ganglionar de la zona marginal).

Epidemiología:
Es un Linfoma que predomina en la edad adulta, más frecuente en mujeres y que constituye el 5-10 % de las neoplasias gástricas. A pesar de representar tan solo el 2-3% de los linfomas, la localización gástrica supone el 70% de los extra-ganglionares.

Otras localizaciones del Linfoma tipo MALT son el pulmón, cabeza y cuello, anexos oculares, tiroides, piel, mama y resto del tracto gastrointestinal.

Diagnóstico y Clasificación
BIOPSIA: Se realiza mediante endoscopia. Es la única forma de establecer el diagnostico y permite clasificarlo histológicamente en:

Linfoma MALT de BAJO GRADO: Se observan células linfoides maduras tipo B cd 20(+), cd 5(-), cd 10(-), cd 23(-), (-) para la ciclina DI y el BCL6. Además en muchos casos existe trisomia del cromosoma 3 (como, en general, ocurre con los linfomas de la zona marginal).

Linfoma MALT DE ALTO GRADO: En el que ya hay células centroblásticas (y en algunos casos células de tipo inmunoblástico).

*Se han descrito algunos casos de paso de Linfoma de BAJO a ALTO grado
**La leucemización de este tipo de Linfoma es excepcional.

TAC: Que proporciona el estado de diseminación del Linfoma y respecto a la que existe otra clasificación (Ann Arbor para los linfomas extra ganglionares)

Estadio IE : Linfoma limitado a tracto gastrointestinal sito a un solo lado del diafragma.

Estadio IIE: IE + ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma.

Estadio IIIE: Linfoma que infiltra tracto gastrointestinal y/o ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma.

Estadio IVE : Linfoma diseminado

Etiología:
Suele existir antecedente de enfermedad autoinmune o inflamatoria. En concreto al linfoma MALT se le asocia con el Síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto y gastritis asociada a Helicobacter pylori.

El hecho de que en la célula tumoral aparezcan mutaciones somáticas en la región variable del gen de las inmunoglobulinas aboga por un contacto previo entre linfocitos y antígeno.

Patogenia:
El proceso comienza con una inflamación de la mucosa gástrica con más o menos grado de destrucción de foveolas gástricas. H. pylori se aloja en ellas creando una nube de amonio gracias a que posee un enzima, la ureasa, para defenderse del medio ácido. Allí actúa extracelularmente sobre las vacuolas de mucina y provocando en muchos casos una erosión de la mucosa.

Inicialmente puede existir una gastritis antral difusa y los linfocitos emigran a territorio gástrico, hasta los capilares de la lamina propia. Posteriormente puede aparecer una colonización de los folículos con rara infiltración medular. En caso extremo se desarrollará el linfoma tipo MALT gástrico.


Clínica:
Los pacientes con Linfoma MALT suelen presentar síntomas como dolor abdominal, perdida de peso, fatiga, sensación de plenitud, nauseas y vómitos y hasta en un 10-20% de casos, según algunos autores es posible palpar masa abdominal.

Pronóstico y tratamiento:
Para marcar la pauta de tratamiento y ofrecer un pronostico es fundamental establecer:
- La histología precisa del tumor
- El grado de infiltración
- El estadio en el que se encuentra diseminado el tumor

Estas tres premisas permiten establecer los siguientes apartados:

1. LINFOMA TIPO MALT GÁSTRICO DE BAJO GRADO QUE TAN SOLO ENGLOBA MUCOSA Y SUBMUCOSA, Y QUE SE ENCUENTRA EN EL ESTADIO IE:

Son estos los que mejor van a responder al tratamiento de la infección por H. pylori, con supervivencias que van del 60 al 92% a los 5 años, con una remisión completa del linfoma tras erradicar completamente el bacilo (Stolte 1992).

Conviene recordar que la supervivencia global (que incluye también aquel paciente que necesita de CIRUGÍA para quedar libre de enfermedad) se encuentra para estos casos en torno al 40-60% a los 5 años.

TRATAMIENTO PRECOZ: crucial, ya que se han descrito casos de Linfoma en los que, a pesar de cumplir estas características, se acumula un daño genético que llega a un “punto de no retorno”. Se trata el estímulo pero no se consigue respuesta clínica.

2. Linfoma tipo MALT gástrico que se encuentra más diseminado, sobrepasa submucosa, y sobre todo si es un Linfoma de ALTO grado: aquí las supervivencias descienden notablemente. El tratamiento de elección suele ser la QUIMIOTERAPIA (con o sin CIRUGÍA, fundamentalmente para prevenir complicaciones al tratamiento). El tratamiento de la infección por H. pylori se utiliza como coadyuvante obteniéndose en ocasiones algún grado de respuesta.

*En los casos de Linfoma tipo MALT de bajo grado, con respuesta insuficiente al tratamiento de la infección por H. pylori, se puede optar por la combinación de QUIMIOTERAPIA + RADIOTERAPIA.

3. Linfomas tipo MALT localizados en OTROS PUNTOS DEL TRACTO GASTROINTESTINAL. También se trata la infección por H. pylori para curar este tipo de linfomas MALT cuando existe enfermedad original en estomago (la teoría actual es que el tumor emigra de estomago a la localización distal siendo por tanto idéntico proceso pero en distinto lugar y siempre con menos tiempo de desarrollo), consiguiendo buenas respuestas siempre y cuando ambos se encuentren en el apartado 1 antes descrito.

En los casos que esté recomendada la erradicación de H. pylori la pauta de tratamiento a seguir es un ciclo de 14 días preferiblemente con triple terapia.

Cáncer gástrico

H. pylori es considerado un factor de riesgo en el desarrollo del cáncer de estómago, con una prevalencia de la infección por H. pylori entre el 69 y el 94% en pacientes con cáncer gástrico, comparado con el 47 al 76% en el grupo control, lo que supone un riesgo relativo de 3,8 para el desarrollo de cáncer en los pacientes infectados.

¿Es el cáncer un problema infectolágico? Dr. Pelayo Correa, X Congreso de la Asociación Panamericana de Infectología. Guadalajara, Jal, México, 1 al 5 de Mayo de 2001.

Úlcera duodenal y gástrica

La prevalencia de enfermedad ulcerosa es del 12 al 17% en los países desarrollados, y por lo tanto supone un importante problema clínico. La infección por H. pylori está presente en el 95 al 97% de los pacientes con úlcera duodenal y en el 83% de pacientes con úlcera gástrica.

Imagen de úlcera duodenal observada mediante endoscopia digestiva


Imagen de úlcera gástrica observada mediante endoscopia

Características de la infección por Helicobacter pylori en niños

La infección por Helicobacter pylori en niños presenta características propias, tanto desde el punto de vista clínico, como diagnóstico y terapéutico.

1- Clínica
El dolor abdominal ya sea de localización epigástrica o periumbilical constituye el motivo de consulta habitual, acompañado en aproximadamente la tercera parte de los niños de vómitos y en menor proporción de anorexia con perdida de peso, pirosis y sensación de plenitud postprandial.
La gastritis antral se asocia en menor medida que en adultos a úlcera duodenal y gástrica.

La mayoría de los estudios pediátricos aportan solo un pequeño número de casos de ulcus duodenal. En un estudio en 240 pacientes pediátricos realizado por nosotros solo el 7,1% presentaban úlcera duodenal y el 2,5% úlcera gástrica. Así mismo el desarrollo de gastritis atrófica es excepcional en esta etapa de la vida.

La aparición de úlcera y cáncer gástrico se ha asociado en adultos a determinados factores de patogenicidad vacA y cagA. En niños la prevalencia de los mismos es significativamente menor, aumentando la misma proporcionalmente con la edad lo que explica la menor incidencia de úlcera en población pediátrica.

Ocasionalmente la infección por H. pylori en niños es la causa de aparición de enteropatía pierde-proteinas y en otras ocasiones puede conducir a retraso ponderoestatural y diarrea crónica en un cuadro clínicamente compatible con síndrome de malabsorción. La infección se ha relacionado también con talla baja y retraso puberal en niñas preadolescentes y con anemia ferropénica de causa no explicada.

2- Tratamiento
La indicación de tratamiento la constituyen todos los pacientes sintomáticos en que se haya demostrado la infección y preferiblemente con la realización previa de endoscopia con toma de biopsia para histología y cultivo microbiológico.

El tratamiento de la infección por H. pylori en niños al igual que en adultos es la triple terapia que consiste en la administración combinada de dos antibióticos y un antisecretor o sales de bismuto.

La combinación de subcitrato de bismuto (gastrodenol) , amoxicilina y metronidazol, administrada durante dos semanas ha conseguido en nuestra experiencia unos buenos resultados, con un 85% de erradicacióón de la bacteria, superior a la obtenida con omeprazol, amoxicilina y claritromicina durante el mismo periodo de tiempo. Resultados similares con tasas de erradicación cercanas al 100% obtiene Oderda con la combinación de omeprazol, amoxicilina y tinidazol administrados también durante dos semanas.

En un estudio abierto aleatorizado realizado en pacientes pediátricos diagnosticados de infección por H. pylori, en que se compararon dos pautas triples de tratamiento, de una semana de duración: omeprazol, amoxicilina, claritromicina frente a subcitrato de bismuto, amoxicilina y metronidazol se obtuvo un 58% de erradicación con la primera pauta y un 73% con la segunda, resultados claramente insuficientes y que obligan a plantearse, tanto la duración idónea del tratamiento en niños, como el posible papel de las resistencias bacterianas a antibióticos en la respuesta al tratamiento.

En este sentido estudios tanto en niños como en adultos corroboran la relación directa entre sensibilidad a claritromicina y tasa de erradicación, influyendo también las resistencias bacterianas al metronidazol aunque de manera menos concluyente. Esta puede ser la explicación de los mejores resultados que se obtienen con pautas que combinan metronidazol o tinidazol.

Otro tema de discusión es la duración del tratamiento. En general los mejores resultados en niños, se han obtenido con pautas de dos semanas, aunque existen discrepancias en este sentido habiéndose comunicado resultados aceptables con pautas de una semana de duración.

3- Métodos diagnósticos
El diagnóstico de la infección por H. pylori en niños puede realizarse por métodos que no precisan de endoscopia, como el test del aliento con Urea marcada, distintos métodos serológicos (suero, saliva, orina) y la determinación de antígeno de H. pylori en heces, pero la endoscopia digestiva alta es siempre necesaria para determinar el tipo de enfermedad gastroduodenal producida por la bacteria y además permite tomas de biopsia para examen histológico, cultivo microbiológico con estudio de sensibilidad a antibióticos usados en el tratamiento y optativamente test de ureasa rápida.

Endoscopia
El aspecto endoscópico del estómago del niño es muy variable existiendo desde leve eritema a nodularidad intensa, hallazgo este muy sugestivo de infección por H. pylori y que es mucho más frecuente en niños que en adultos.

El examen histológico de las muestras obtenidas demuestra en la mayoría de los casos la existencia de gastritis antral superficial, siendo la respuesta de neutrófilos como marcador de actividad menos intensa que en los adultos. En niños además existe un mayor porcentaje que en adultos de gastritis linfocítica. La tinción con Giemsa permite la identificación de bacilos.

Además en la endoscopia se obtienen muestras para cultivo microbiológico y la posibilidad de realizar estudio de resistencias microbianas y determinación de determinados factores de petogenicidad como cagA y vacA.

Optativamente se puede realizar test de ureasa rápida que permite el diagnóstico de la infección en la misma sala de endoscopia en los minutos posteriores a la misma.

Test del aliento con Urea marcada
Este test se basa en la capacidad de la bacteria de producir ureasa. Esta ureasa extremadamente potente hidroliza la urea administrada liberándose CO2 marcado que se excreta con la respiración.

Preferimos la utilización de C13 por ser este un isótopo natural no radiactivo que puede emplearse en niños sin efectos secundarios.

La realización de la prueba es muy sencilla: después de al menos seis horas de ayuno se obtiene una muestra basal de aire espirado, administrándose a continuación una solución de ácido cítrico, que en niños puede ser sustituida por zumo de naranja natural, seguido de la toma de Urea-C13 a dosis de 1’5 mg por Kg de peso corporal (máximo 75 mg). La segunda muestra se obtiene 30 minutos después de la primera.

Se consideran positivos los resultados superiores a 4 por mil de exceso de C13 en el aire espirado.
La prueba tiene una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de Infección por H. pylori cercanas al 100%. Y es el método más fiable de seguimiento y control de la infección después de finalizar el tratamiento erradicador.

Serología
La respuesta inmunológica sistémica generada por H. pylori es la base de utilización de diferentes métodos serológicos. Los más empleados en clínica son los que utilizan técnicas ELISA-EIA, aunque otras técnicas como el inmunoblot, permiten la identificación de anticuerpos circulantes frente a proteínas CagA y VacA como marcadores de virulencia de las cepas de H. pylori.

Aunque en adultos la serología tiene una sensibilidad superior al 90%, en niños menores de 6 años esta no supera el 60%, lo que limita su utilización en niños como método diagnóstico. Además la disminución del titulo de anticuerpos tras la erradicación es lento y variable de unos individuos a otros lo que limita su uso como método de control postratamiento. Sin embargo su utilidad es innegable en estudios epidemiológicos de amplios grupos de población.

La detección de anticuerpos en otras muestras de obtención más simple como saliva y orina, todavía está pendiente de demostrar su utilidad.

Detección de Antígeno en heces
Es un método prometedor, que en nuestra experiencia ha aportado una sensibilidad cercana al 80% como método diagnóstico, pero todavía pendiente de validar como método de control postratamiento.

4- Protocolo de diagnóstico y seguimiento

5- BIBLIOGRAFÍA

Cadranel S, Corvaglia L, Bontems P et als. Detection of Helicobacter pylori infection in children with standardized and simplified 13C-ure breath test. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27:275-80.
Martínez Gómez MJ, Urruzuno P, Cilleruelo ML et als. Test del aliento con Urea_C13 en el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori en niños. Ann Esp Pediatr 1995(supl 69):56-57.
The European Helicobacter pylori Study group. Current European Concepts in the manegement of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1007;41:8-13.
López- Brea M, Martínez MJ, Domingo D, Sanchez I, Alarcón T. Metronidazole resistance and virulence factors in Helicobacter pylori as markers for treatment failure in a paediatric population. FEMS Inmunology and Medical Microbiology 24 (1999):183-188.

Helicobacter pylori y enfermedades extradigestivas

En los últimos años se ha relacionado la infección por Helicobacter pylori con enfermedades ajenas al tracto digestivo. No obstante existen otros trabajos que no confirman estos hechos.

HIPÓTESIS
El proceso inflamatorio crónico ocasionado por el microorganismo podría generar una cantidad importante de mediadores inflamatorios que actuarían en diferentes dianas, fuera del aparato digestivo. No se descarta la posibilidad de un mimetismo entre antígenos del microorganismo y del hospedador.
Entre las principales enfermedades extradigestivas relacionadas con H. pylori podemos destacar:
1- ENFERMEDADES VASCULARES
Enfermedades Cardiovasculares. Diferentes estudios de seroprevalencia muestran un vínculo entre H. pylori y las enfermedades cardiovasculares. Los supuestos mecanismos engloban el desencadenamiento de mediadores inflamatorios como la proteína C reactiva y diferentes citoquinas (IL-1, IL-6, Il-7, IL-8, IL-10, IL-12 y TNF-a) y la reactividad cruzada frente a la proteína de choque térmico 60. Es importante destacar la aparición de numerosos trabajos basados en un importante número de casos y controles que tras excluir los factores de confusión como tabaco, dieta, hábitos de vida y condiciones socioeconómicas encuentran una débil relación entre H. pylori y este tipo de patología.
Síndrome de Raynaud. El fenómeno consiste en un desorden vascular funcional definido por vasoepasmos intermitentes de las arteriolas que ocurre preferentemente en mujeres jóvenes. Estudios serológicos han mostrado una relación entre este síndrome y H. pylori, así como una remisión del mismo tras la erradicación del microorganismo.
Migraña sin aura. El microorganismo se ha encontrado en un alto porcentaje de enfermos aquejados de este tipo de patología, disminuyendo el número de casos y la intensidad de los mismos, una vez eliminado la bacteria, no obstante existen estudios que no apoyan esta hipótesis.

2- ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Síndrome de Sjögren. Se caracteriza por una infiltración de linfocitos y células plasmáticas y una disminución progresiva en la secreción de las glándulas exocrinas, este cuadro ha sido relacionado con H. pylori, habiendo aparecido también trabajos que encuentran una asociación infrecuente.
Púrpura de Schönlein-Henoch. Está caracterizada por una púrpura palpable, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, artralgias y afectación renal y nerviosa. Se han descrito varios casos con remisión del proceso tras la erradicación del microorganismo.
Otras enfermedades autoinmunes relacionadas con el microorganismo son la tiroiditis autoinmune, las arritmias idiopáticas y la enfermedad de Parkinson.

3- ENFERMEDADES DE LA PIEL
Existen publicaciones que encuentran relación entre H. pylori con la producción de urticaria idiopática, rosácea y alopecia areata. En estos trabajos, los investigadores, además de encontrar un alto porcentaje de infectados en pacientes con estas enfermedades, obtienen mejoras en las mismas con la erradicación del microorganismo. La aparición de otros estudios que no encuentran esta relación ponen en duda el vínculo de unión entre la bacteria y estos cuadros dermatológicos.

4- OTRAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON H. PYLORI.
Otras enfermedades extradigestivas relacionadas con H. pylori son: encefalopatía hepática, diabetes mellitus, linfoma MALT extragástrico, retraso en la menarquia, retraso en el crecimiento en niños y anemia sideropénica.

CONCLUSIÓN

El nexo entre H. pylori y las enfermedades extradigestivas debe ser determinado por estudios de casos y controles bien diseñados, con un seguimiento a largo plazo que reduzcan al mínimo los factores de confusión, como pueden ser las condiciones socioeconómicas y enfermedades concomitantes, con el objeto de conocer la verdadera implicación del microorganismo en este tipo de patologías.


BIBLIOGRAFÍA

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Pellicano R, Miadenova I, Broutet N, Salmi L, Mégraud F. Is there are association between Helicobacter pylori infection and coronary heart disease? Gut 1999; 45 (suppl 3): A87
Gasbarrini A, Franceschi F, Gasbarrini G, Pola P. Extraintestinal pathology associated with Helicobacter infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 231 - 233
Gasbarrini A, Ponzetto A, Franceschi F, Pellicano R, Gasbarrini G. Helicobacter pylori infectio and extradigestive diseases. Curr Op Gastroenterol 1998; 14 (suppl 1): S65-S70.
Gasbarrini A, Franceschi F, Armuzzi A, y cols. Extradigestive manifestations of Helicobacter pylori gastric infection. Gut 1999; 45 ( suppl 1); I9-I12.

Microbiología

Introducción
Desde que se cultivó H. pylori en Australia al principio de la década de los años 80, se han realizado numerosos estudios sobre la microbiología de esta interesante bacteria. Actualmente tenemos información básica sobre la taxonomía o los conocimientos a partir de la secuenciación completa del genoma, información práctica sobre los métodos de diagnóstico y las condiciones microbiológicas para su cultivo e identificación y una información creciente sobre los factores de virulencia, o los fenómenos de apoptosis o las formas cocoides que puede darnos luz sobre los mecanismos por los que la bacteria coloniza la mucosa gástrica y produce daño celular.

Visión microscópica
Helicobacter pylori se tiñe como las bacterias Gram negativas y se pueden observar en forma de bacilos curvados o espirales cuando se encuentran en la mucosa gástrica, aunque algo más rectos cuando se encuentran en medios de cultivo artificiales.
La visión microscópica cuando se utilizan colorantes cromogénicos (por ejemplo, bromuro de etidio), muestra imágenes muy definidas:

Tinción de Gram a partir de biopsia gástrica
Tinción con bromuro de etidio a partir de biopsia gástrica
Tinción de Gram a partir de un cultivo en placa de agar de H. pylori

Apoptosis
Implicación de Helicobacter pylori en el proceso de la apoptosis
El mecanismo patogénico responsable de la amplia diversidad de manifestaciones clínicas de H. pylori aún no está totalmente esclarecido.
En 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) a través de su Agencia para la Investigación en Cáncer (IARC) consideró que H. pylori era un agente carcinógeno del grupo 1 para el hombre.

El mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica es un proceso biológico que depende del balance entre proliferación y muerte celular programada, o apoptosis. La progresión tumoral es un proceso multipaso en el que la regulación de la proliferación y la muerte celular programada está alterada.

El papel de H. pylori en carcinogénesis gástrica se apoya, casi exclusivamente, en datos epidemiológicos y estudios prospectivos histopatológicos. Pero no hay evidencia de que H. pylori o sus productos citotóxicos tengan efecto mutagénico.

La apoptosis es un proceso codificado genéticamente, irreversible, activo y fisiológico que se caracteriza por distintos cambios morfológicos y bioquímicos en la célula. Este proceso juega un importante papel en la homeostasis y desarrollo de los tejidos, incluyendo el tracto gastrointestinal.

La apoptosis sucede bajo condiciones fisiológicas normales, participando la célula activamente en ella ("suicidio celular"). Así, este tipo de muerte celular es la que con más frecuencia ocurre durante la renovación celular normal, la homeostasis tisular, embriogénesis, inducción y mantenimiento de tolerancia inmune, desarrollo del sistema nervioso y atrofia tisular dependiente del sistema endocrino.

Durante la apoptosis, la célula activa un mecanismo intrínseco de suicidio que sistemáticamente la transforma mediante cambios morfológicos y bioquímicos característicos. Estos incluyen translocación de fosfolípidos (fosfatidilserina) desde la superficie interna a la externa de la membrana plasmática, agregación de la cromatina, condensación citoplasmática y nuclear, y formación de cuerpos apoptóticos que contienen ribosomas, mitocondria morfológicamente intacta y material nuclear. In vivo, estos cuerpos apoptóticos son rápidamente reconocidos y fagocitados por macrófagos o células epiteliales adyacentes. Debido a estos eficientes mecanismos para eliminar células apoptóticas in vivo la respuesta inflamatoria está eliminada.

INDUCCIÓN DE APOPTOSIS POR HELICOBACTER PYLORI
H. pylori induce apoptosis e incrementa la proliferación de células epiteliales gástricas como se deduce de distintos estudios. El mecanismo de inducción de apoptosis durante la infección por H. pylori es desconocido.

La adherencia puede ser importante en la inducción de apoptosis por el microorganismo debido al contacto del microorganismo con las células epiteliales. Sin embargo, extractos solubles de H. pylori o altas dosis de lipopolisacárido purificado pueden también inducir apoptosis, sugiriendo que puede no ser necesaria la bacteria completa. La inducción de apoptosis puede, no solo, depender de la bacteria entera y de los productos bacterianos, sino también de la respuesta inflamatoria asociada. Los mediadores inflamatorios Interferón g (IFN- g) y Factor de necrosis tumoral a (TNF-a) aumentan la apoptosis inducida por H. pylori. Un posible mecanismo para su interacción es a travéés de la regulación del receptor Fas sobre la célula epitelial gástrica por citoquinas. Otras señales potenciales desde H. pylori o desde la respuesta inflamatoria para inducir apoptosis incluyen amonio, ureasa, radicales oxígeno y ceramida; pero esto no ha sido examinado en detalle.

La infección con cepas con el gen cagA se han asociado con enfermedad más severa y con un mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Un estudio realizado en pacientes adultos (Peek et al., 1997) con H. pylori sugiere que la infección con cepas cagA positivas produce un aumento de la proliferación de las células epiteliales gástricas pero que no está asociado con un aumento de apoptosis, dando lugar a una alteración en el proceso de renovación celular normal del epitelio gástrico.

REGULACIÓN DE APOPTOSIS
Como muchas funciones de las células animales, el programa de muerte celular estáá regulado por señales desde otras células, las cuales pueden activarlo o suprimirlo. Estas interacciones célula-célula son parte del complejo control "social" que garantiza que células individuales trabajen para el bien del organismo, como un todo.

En el estudio de los mediadores moleculares de apoptosis se ha visto un aumento de la expresión del supresor tumoral p53 y de la proteína pro- apoptótica BaK en respuesta a la infección por H. pylori.

La proteína p53 es esencial para la inducción de apoptosis como respuesta a un daño cromosómico. Actúa por bloqueo de la replicación del ADN de las células dañadas.

Si las lesiones del cromosoma no pueden ser reparadas en cierto tiempo, las células mueren por apoptosis. El gen que codifica p53 está inactivado por mutación en el 50% de los cánceres humanos incluyendo los gástricos, lo que permite a las células cancerosas sobrevivir y proliferar aun cuando su ADN esté dañado; lo que favorece la acumulación de futuras mutaciones. La deficiencia en la expresión de p53 tiene similares efectos a la sobreexpresión de Bcl-2.

Los altos niveles de Bcl-2 promueven cáncer por inhibición de apoptosis, prolongando, de este modo, la supervivencia celular. Ahora está bien establecido que Bcl-2 es el miembro prototipo de una gran familia de genes que codifican proteínas que pueden inhibir (por ejemplo, Bcl-2, Bcl-xL) o promover (por ejemplo, Bax, Bcl-xS, BaK) la apoptosis. La sobreexpresión de Bcl-2 pueden conducir a células resistentes a la apoptosis y de ese modo favorecer el crecimiento maligno. Hay recientes publicaciones que relacionan esta familia de proteínas con la regulación del proceso de apoptosis inducido por H. pylori.

BIBLIOGRAFÍA
IARC. Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to humans, Vol. 61. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. International Ageny for Research on Cancer, Lyon 1994.
Peek, RM, Moss, SF, Tham, KT y cols. Helicobacter pylori Cag A+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 863-868.
Correa, P. H. pylori and gastric carcinogénesis. Am J. Surg Pathol 1995; 19(S): 37-43.
Nagata, S. Apoptosis by Death Factor. Cell 1997, Vol. 88, 355-365.
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Moss SF, Agarwal B, Arber N y cols. Increased intestinal BaK expression results in apoptosis. Biochem Biophys Res Commun 1996; 223: 199-203.
Shibata J, y cols. Regulation of tumor necrosis factor (TNF) induced apoptosis by soluble TNF receptors in Helicobacter pylori infection. Gut 1999 Jul; 45(1): 24-31.

Diagnóstico

Existen diferentes métodos para diagnosticar la infección producida por H. pylori. Los métodos pueden diferenciarse según el tipo de muestra que se utiliza, si requieren o no la endoscopia (agresivos o no agresivos) y a la forma de detectar el microorganismo (directamente la propia bacteria o de forma indirecta).

TABLA: Principales métodos de diagnóstico utilizados en la infección por H. pylori

Agresivos (biopsia gástrica) No agresivos
Directos
Indirectos

Indicaciones de diagnóstico y elección del método

El diagnóstico de infección activa por H. pylori implica la necesidad de tratar dicha infección. Por tanto sólo debería someterse a pruebas diagnósticas a aquellos pacientes que presentan sospecha de alguna de las patologías en las que se recomienda el tratamiento (ver: tratamiento: ¿a quién tratar?).


¿CUÁNDO UTILIZAR MÉTODOS INVASIVOS?

Los métodos invasivos deben reservarse para casos en los que se sospecha mayor gravedad. Se recomienda su uso en:

  • Úlcera complicada
  • Síntomas alarmantes (anemia, sangrado, pérdida de peso)
  • Reflujo de larga duración
  • Pacientes con fallo del tratamiento
  • Mayores de 50 años

En los demás casos es preferible utilizar métodos no invasivos


¿CUÁL ES LA PRUEBA MÁS INDICADA PARA DETECTAR INFECCIÓN ACTIVA Y ERRADICACIÓN?

En cuanto a los métodos no invasivos, la prueba más indicada por su alta sensibilidad y especificidad, además de ser una prueba rápida y sencilla, es la prueba del aliento (UBT). Sus limitaciones incluyen la posibilidad de falsos negativos con tratamientos como antisecretores o antibióticos y la falta de estudios en niños menores de 6 años.

Una alternativa puede ser la detección de antígenos en heces. Esta prueba es ligeramente menos precisa pero podría ser la más adecuada, por ejemplo, en niños menores de 6 años o a la hora de considerar otros factores como disponibilidad y precio.

Por lo que respecta a los métodos invasivos, lo más frecuente es realizar una prueba rápida de ureasa inmediatamente después de obtener la biopsia, incluso en la misma sala de endoscopias. Un resultado positivo por medios histológicos es también definitivo, sin embargo, un resultado negativo no puede asegurar la ausencia de infección activa. La técnica de cultivo es la más específica pues permite la identificación definitiva del microorganismo, además de permitir la realización de pruebas de sensibilidad que nos ayuden a elegir el tratamiento más adecuado.

En cualquier caso, la elección de la prueba será diferente considerando el contexto económico, social y geográfico.



Formas cocoides de Helicobacter pylori: Formas de muerte o de resistencia
¿Qué son las formas cocoides?
Formas de resistencia versus formas de muerte
Proceso de formación de las formas cocoides
Susceptbilidad antibiótico de las formas cocoides

Formas cocoides de Helicobacter pylori: Formas de muerte o de resistencia

¿Qué son las formas cocoides?
Helicobacter pylori (Hp) existe en dos formas: una forma espiral cultivable y una forma cocoide. Ambas pueden encontrarse en el estómago y en el duodeno, aunque la mayoría presentan la morfología bacilar espiral. La forma cocoide prácticamente no se adhiere a las células epiteliales y, además, tampoco es capaz de inducir la producción de interleucina 8 (I).

La conversión morfológica de la forma espiral a la forma cocoide se ha descrito en Hp cultivado bajo diversas condiciones adversas: aerobiosis, pH alcalino, alta temperatura, incubación prolongada, tratamiento con inhibidor de la bomba de protones o antibiótico, óxido nítrico, etc (II).

Como el modo de transmisión de Hp aún se desconoce, se especula con la posibilidad de que la forma cocoide sea una forma de resistencia, capaz de soportar las condiciones adversas que encuentra Hp en el medio ambiente, y reversible a la forma espiral en el momento en que se vuelvan a dar las condiciones óptimas.

Diversos resultados de distintos estudios apuntan a favor o en contra de esta teoría.

Formas de resistencia versus formas de muerte
El hecho de que cuando Hp se encuentra en cultivo durante tiempo prolongado se produzcan cambios degradativos en su composición (baja la cantidad de ADN, ARN, ATP, proteínas inmunogénicas) y cambios en las propiedades de la superficie de la membrana (aumenta la hidrofobocidad), apuntan a que la forma cocoide es manifestación de la muerte de Hp (III).

Sin embargo el ADN no se encuentra fragmentado, es decir, puede teóricamente ó conservar la información genética que le da la capacidad de pasar otra vez a la forma espiral, siendo así una forma viable (IV). Aunque lo cierto es que numerosos intentos de cultivar la forma cocoide han fracasado, lo que ha llevado a denominar a la forma cocoide como "forma viable pero no cultivable" de Hp. En otros estudios, por el contrario, estas formas son viable y fácilmente cultivables (V).

Quizá es un problema de metodología, ya que si se somete a la forma cocoide a shock térmico y ácido y lo cultivamos en medio con nutrientes adecuados, la forma cocoide pasa a espiral y puede ser recultivada (VI). Hay que tener en cuenta que la respuesta al shock ácido de la forma cocoide para pasar a forma espiral, puede estar alterada durante la incubación explicando así distintos resultados experimentales (VII). Pero quizás la respuesta al shock ácido de las formas cocoides es distinta dependiendo del método con el que éstas se hayan obtenido. Implicaría que puedan existir diferentes formas cocoides. Así, pueden existir formas cocoides reversibles (estado durmiente) o irreversibles (muerte) (VIII). En contra de esto se encuentra el hecho de que sólo hay un proceso de degradación que lleve a la obtención de formas cocoides sea cual sea el estímulo por el que se produzcan. Este proceso es pasivo, no requiere síntesis proteica, por lo que parece más bien manifestación de muerte celular (IX).

Proceso de formación de las formas cocoides
Es un proceso pasivo que consta de una serie de etapas:
La forma bacilar es la forma de la mayoría de las bacterias presentes en cultivos microaerofílicos frescos.
El inicio de la conversión ocurre por la formación de una burbuja en uno de los extremos del bacilo.
La burbuja continúa creciendo y se rellena de material denso a los electrones y el bacilo comienza a doblarse.
Este proceso continúa hasta llegar a tener forma de U dentro de una estructura membranosa rellena con material denso.
Cada vez se acumula más y más material denso a los electrones hasta llegar a no poderse dilucidar la forma bacilar: ya tenemos la forma cocoide de Hp.
En este momento ya han desaparecido todas las estructuras discretas, incluyendo la membrana que rodeaba la forma bacilar curva.
Algunos trabajos han tomado como referencia para decir que la forma cocoide es viable el hecho de que tenga o no la membrana intacta (I,II). Teniendo en cuenta el proceso descrito, quizás hubiera que reconsiderar la definición tomada de viabilidad.

Después de todo incluso no haga falta la forma cocoide para explicar la transmisión de Hp puesto que se ha visto que puede mantener su forma espiral incluso 7 días a 4º C en agua mineral y que tras 28 días incluso se ha cultivado (X).

Susceptbilidad antibiótica de las formas cocoides
En un estudio realizado por Dubini et al. comunican la sensibilidad de las formas cocoides a amoxicilina, eritromicina, gentamicina y metronidazol (V).

Las formas cocoides no fueron inhibidas por amoxicilina, lo cual es explicado porque son formas que no se dividen.

Por el contrario fueron totalmente inhibidas con eritromicina, gentamicina y metronidazol. Esto significa que son formas que sintetizan proteínas (afectadas por gentamicina y eritromicina) y que su ADN es activo, dado que cuando es dañado (metronidazol) mueren.

Referencias
1. Sheri P et al. Coccoid and Spiral Helicobacter pylori Differ in Their Abilities To Adhere to Gastric Epithelial Cells and Induce Interleukin-8 Secretion. Infect Inmun 1997; 65:843-846
2. Sheri P et al. Effect of Nitric Oxide on Helicobacter pylori Morphology. JID 1999; 180:1713-7
3. Enroth H et al. In Vitro Aging of Helicobacter pylori: Changes in Morfology, Intracellular Composition and Surface Properties. Helicobacter 1999;4:7-16
4. Ren Z et al. Coccoid forms of Helicobacter pylori can be viable. Microbios 1999; 97:153-63
5. Brenciaglia et al. Helicobacter pylori: cultivability and antibiotic susceptibilty of coccoid forms. IJAA 2000; 13: 237-241
6. Kurokawa M. et al. Resuscitation from the viable but nonculturable state of Helicobacter pylori. Kansenshogahu Zasshi 1999; 73:15-9
7. Mizoguchi H. et al Evidence for viability of coccoid forms of Helicobacter pylori. J Gastoenterol 1999;34 Suppl 11: 32-6
8. Hiromoto M. et al Diversity in Protein Synthesis and Viability of Helicobacter pylori Coccoid Forms in Response to Various Stimuli. Infect Inmun 1998, p. 5555-5560
9. J.G. Kusters et al. Coccoid Forms of Helicobacter pylori Are the Morphologic Manifestation of Cell Death. Infect Inmun 1997, 3672-3679
10. F. Sato et al. The maintenance of viability and spiral morphology of Helicobacter pylori in mineral water. J.Med. Microbiol 1999; 48: 971.

Secuencia del genoma
En agosto de 1997 se publicó la secuencia completa del genoma de H. pylori 26695. Era el sexto genoma de procariotas secuenciado. Posteriormente en Enero de 1999, se ha secuenciado el genoma completo de J99, otra cepa de H. pylori, permitiendo la comparación de los genomas.
El conocimiento del genoma se permite estudiar los genes específicos de H. pylori que son esenciales para la colonización, la patogenicidad o la supervivencia de la bacteria.
Condiciones de cultivo
Condiciones de transporte
El transporte de la biopsia desde la sala de endoscopias hasta el Servicio de Microbiología se puede realizar de dos formas:
Se puede colocar la biopsia en la pared de un tubo estéril que contenga 1ml de solución salina para evitar la desecación de la biopsia. Se puede utilizar cuando el tiempo que transcurre desde que se toma la muestra hasta que se siembra es de menos de 4 horas.

Se puede colocar la biopsia dentro de un medio de transporte que puede contener un agar semisólido y en este caso la viabilidad se mantiene por periodos más prolongados.

Condiciones de cultivo
Es una bacteria exigente y necesita:
Una atmósfera adecuada, microaerofílica, con una baja concentración de oxígeno y alta concentración de anhídrido carbnico (5-10%).
Un medio de cultivo rico en nutrientes y que contenga sangre de carnero, caballo o humana o productos derivados de la sangre
Un periodo de incubación extraordinariamente prolongado(de 7 a 10 dias a 35º) comparado con el resto de las bacteria Gram negativas.
Cuando esta bacteria crece en los medios de cultivo se observan como colonias pequeñas, brillantes y transparentes.
Se recomienda la utilización de un medio selectivo para evitar la contaminación con otros microorganismos.
H. pylori puede conservarse, una vez crecido en un congelador a -80ºC o en nitrógeno líquido.
El transporte de los microorganismos ya crecidos entre diferentes centros, puede realizarse mediante transporte urgente sin atmósfera especial.

Características de virulencia
Las enzimas metabólicas que posee pueden ser utilizadas por Helicobacter pylori para producir daño en los tejidos y para defenderse de las condiciones adversas del ambiente en el que debe sobrevivir. Pero además, H. pylori posee otras características que le permiten colonizar la mucosa gástrica del estómago, inducir daños en los tejidos o liberarse de los mecanismos de defensa del huésped. Entre las características de virulencia podríamos destacar:
La estructura espiral. La propia estructura de la bacteria le permite introducirse a través de la capa de moco gástrico actuando de forma similar a un sacacorchos y favoreciendo por lo tanto el acercamiento a las células epiteliales gástricas.

La movilidad. H. pylori posee de 4 a 6 flagelos polares que le confieren una gran movilidad y le permiten llegar a la mucosa y no ser eliminado por los mecanismos defensivos del huésped.

Las adhesinas. Posee una gran variedad de adhesinas que reconocen de forma específica a los receptores de la mucosa gástrica y se unen a ellos comenzando la colonización bacteriana.

La toxina vacuolizante. Se ha descrito la presencia de una toxina que produce la formación de grandes vacuolas en las células eucarióticas. Este efecto lo producen más de la mitad de los aislamientos clínicos de H. pylori y aquellos que poseen la toxina se han asociado con cuadros más graves de enfermedad. La toxina está codificada por un gen denominado vacA que está presente en todos los aislamientos, produzcan o no la toxina, aunque la secuencia del gen parece ser diferente.

La proteína CagA. Se ha descrito la presencia de una proteína codificada por el gen cagA que podría estar implicada en el proceso de activación de la toxina vacuolizante (cagA= gen asociado a citotoxina). La presencia de esta proteína podría influir en la respuesta inflamatoria y aumentar la secreción de interleuquina. Algunos autores han observado una clara diferencia en cuanto al proceso de enfermedad que se produce cuando se trata de una cepa cagA+ o cagA-, sin embargo, para otros autores la diferencia no es tan importante.

El gen cagA se encuentra localizado en una región del cromosoma que se conoce como Isla de patogenicidad (PAI).

Características bioquímicas
Helicobacter pylori posee diferentes enzimas que utiliza para obtener energía o para defenderse del ambiente hostil en el que se encuentra. Estas características bioquímicas se han utilizado como métodos de identificación. Las enzimas principales que pueden detectarse en el laboratorio y que permiten una identificación correcta de H. pylori son:
Ureasa:
Es una enzima capaz de hidrolizar la urea produciendo amonio y como consecuencia se produce una alcalinización del ambiente próximo. Esta característica puede detectarse en el laboratorio mediante el cambio de color (rosa) que se produce al variar el pH del medio que contiene urea.
Catalasa:
Es un enzima capaz de descomponer el agua oxigenada y convertirla en agua liberando oxígeno. Esta liberación de oxígeno se observa visualmente como producción de burbujas.
Oxidasa:
Es un enzima capaz de oxidar un determinado sustrato formando un compuesto coloreado (púrpura) en presencia de oxígeno.

Tratamiento

De la misma manera que en cualquier proceso infeccioso, es necesario el conocimiento de la sensibilidad o resistencia in vitro de Helicobacter pylori a los distintos antibióticos para erradicar el microorganismo y curar la infección, ya que la resistencia a los antimicrobianos se relaciona con un mayor fallo del tratamiento.
H. pylori es sensible a un gran número de antibióticos in vitro aunque no son siempre útiles in vivo, debido a diversos factores como:
El antibiótico no llega a las zonas profundas de la mucosa gástrica donde se encuentra H. pylori
El antibiótico es inactivado por el pH ácido del estómago
Las condiciones en las que la bacteria se encuentra en el estómago, no son fácilmente reproducibles en el laboratorio.
Se pueden desarrollar resistencias durante el tratamiento.

Compuestos utilizados en el tratamiento
Compuestos no antibióticos:
Sales de bismuto.
Inhibidores de la bomba de protones de las células parietales gástricas (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol).
Antagonistas de los receptores H2 (Ranitidina, Famotidina, Cimetidina).
Ranitidina citrato de bismuto (RBC).
Antibióticos:
Betalactámicos: Amoxicilina.
Macrólidos: Azitromicina, Claritromicina y Roxitromicina.
Nitroimidazoles: Metronidazol, Tinidazol.
Tetraciclina.

Datos de resistencia a claritromicina (CLA) y metronidazol (MTZ) obtenidos de diferentes estudios
Lugar CLA MTZ Autores
Europa 10% 33% Glupczynski Y. Gut 1999; 45 (suppl 111): A3
España 3,5% 19,9% López-Brea M. J Antimicrob Chemother 1997; 40:279-280
Portugal 1,5% 11,8% Pires Y. Ital J Gastroenterol 1991; 23 (supl 2): 45-46
Francia 15,8% 46,4% Birac C. Gut 1999; 45 (suppl 111): A107
Francia 12,1% 43,9% Cayla R. Act Gastroenterol Belg 1993; 56 (supl): 65
Alemania 2% 21% Adamek RJ. Am J Gastroenterol 1998; 93: 386-389
Bulgaria 11,4% 30,4% Boyanova L. Gut 1999; 45 (suppl 111): A14
Malasia 0% 10,8% Parasakthi N. Am J Gastroenterol 1992; 87: 808
Alaska 26,3% 79,3% Parkinson AJ. Gut 1999; 45 (suppl 111): A15
Perú 50% 61% Vasquez A. J Clin Microbiol 1996; 34: 1232-1234
Brasil 8% 52% Queiroz DMM. Gut 1999; 45 (suppl 111): A113



Métodos de detección de sensibilidad a los antibióticos
La actividad de los antibióticos y de los compuestos no antibióticos puede determinarse in vitro utilizando diferentes métodos. En el caso de H. pylori se han utilizado métodos de dilución (en agar o en caldo) y de difusión (con disco o con epsilómetro: E-test).
Los métodos de difusión pueden ser de alguna utilidad para determinar la sensibilidad de un aislamiento concreto, sin embargo, el método recomendado como referencia es el de dilución en agar, ya que se han encontrado discrepancias importantes entre los métodos, especialmente para metronidazol


Método de dilución en agar

Método E-test en una cepa sensible
Método E-test en una cepa resistente
Opciones de tratamiento
Se deben utilizar tratamientos combinados ya que la monoterapia no ha demostrado utilidad clínica. Se pueden emplear pautas dobles, triples o incluso cuádruples. Las pautas dobles alcanzan porcentajes de erradicación más bajos y generalmente se recomienda pauta triple.

Las pautas dobles incluyen un antibiótico y un agente antiulceroso.

Las triples asocian dos antibióticos y un agente antiulceroso.

En las cuádruples se administran dos antibióticos y dos agentes antiulcerosos.

Entre las pautas más utilizadas para el tratamiento de la infección producida por H. pylori se pueden citar:

Inhibidor de la bomba de protones + Macrólido (Azitromicina, Claritromicina, Roxitromicina)
Ranitidina citrato de bismuto + Macrólido
Inhibidor de la bomba de protones + Amoxicilina + Macrólido
Subsalicilato de bismuto + Metronidazol + Tetraciclina + Antagonista de los receptores H2
Subcitrato de bismuto + Amoxicilina + Metronidazol
Estas pautas se recomiendan a las dosis habituales y durante un periodo de 7 a 10 días de tratamiento.

Método E-test en una cepa resistente

¿A quién tratar?
Existen diferentes Reuniones de Consenso Internacionales que intentan definir en qué circunstancias está recomendado el tratamiento erradicador de la infección por H. pylori. Los más importantes son:
Consenso del Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos, 1994 (NIH Consensus Conference. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272: 65-69)
Consenso Europeo de Maastricht, 1997 (European Helicobacter pylori Study Group. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: 8-13)
Consenso Canadiense, 1998 (Hunt R, Thomson A and Consensus Conference Participants. Canadian Helicobacter pylori Consensus Conference. Can J Gastroenterol 1998; 12: 31-41)
Conferencia de Consenso latino-Americano sobre la infección por H. pylori, 1999
El Consenso Europeo recomienda erradicar H. pylori en los siguientes casos:
Enfermedad ulcerosa péptica
Úlcera péptica sangrante
Linfomas gástricos tipo MALT de bajo grado
Gastritis graves
Después de resección de cáncer gástrico

El abordaje de la infección por Helicobacter pylori en atención primaria
Recomendaciones de La Sociedad Europea de Atención Primaria en Gastroenterología. Reunión de Consenso de Atención Primaria con participación de 9 países de Europa.
Aspectos clave:
La terapia erradicadora debería ser considerada en:
Pacientes con dispepsia recurrente
Pacientes diagnosticados de úlcera péptica recientemente
Pacientes con diagnóstico previo de enfermedad ulcerosa cuya sintomatología se ha reactivado o que requieran terapia continua de supresión de ácido.

La prueba de la urea en el aliento con carbono 13 o la obtención de biopsia mediante endoscopia son los diagnósticos recomendados en la infección por el microorganismo.

La terapia erradicadora recomendada está basada en la administración de una dosis estándar con un inhibidor de la bomba de protones junto con 1 gramo de amoxicilina y 500 mg de claritromicina, dos veces al día durante una semana.

El conocimiento de las tasas de resistencia de claritromicina y metronidazol es esencial para la efectividad del tratamiento.

GP Rubin, V Meineche-Schmidt, AP Roberts, SM Childs, NJ de Wit. The management of Helicobacter pylori infection in primary care. European Journal of General Practice 1999, 5: 98-104.

2008

4 comentarios:

Richard William dijo...

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Lisa Kenneth dijo...

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El Dr. Akhighe también curó enfermedades como, HERPES, DIABETES, VIH / SIDA, EPOC, CÁNCER, ASMA, ACV, LUPUS, DOLOR EN LAS ARTICULACIONES, ENFERMEDADES CRÓNICAS, ENFERMEDADES DE PARKINSON, TUBERCULOSIS, ALTA PRESIÓN ARTERIAL, INFECCIÓN MAMARIA, MUJERES, PROBLISMO SEXUAL. , ESTAPHYLOCOCCUS, HEPATITIS A / B, EYACULACIÓN RÁPIDA, INMUNOTERAPIA, GONORREA, SÍFILIS, DOLOR DE ESPALDA / DESGASTE, INFLAMATORIO PÉLVICO, DICK ENLARGMENT, ENFERMEDADES CARDÍACAS, ENFERMEDAD TERMINAL, TRASTORNO DE COLA, ALCOHOL COMÚN EN EL ENFOQUE, ALCOHOL COMÚN TRASTORNO DEL ESPECTRO, ENFERMEDAD DE GRAVES, PÉRDIDA AUDITIVA, ANTIVIRUS, CISTITIS INTERSTICIAL, LEUCEMIA, ESCLEROSIS MÚLTIPLE, OBESIDAD, RABIA, ESCOLIOSIS, INFLUENZA, POLIO, JACOB, ETC. Si está buscando su cura, comuníquese con el Dr. Akhigbe por su correo electrónico drrealakhigbe@gmail.com o comuníquese con su número de whatsapp +2348025012866
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Ava Dorathy dijo...

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MAKSIM ALEK dijo...

El cáncer colorrectal, cáncer del intestino grueso, es el cuarto cáncer más común en América del Norte. muchos casos de cáncer colorrectal están asociados con niveles bajos de actividad física y con dietas bajas en frutas y verduras. las personas con antecedentes familiares de la enfermedad tienen un mayor riesgo. me derrumbé con esta enfermedad durante 5 años también con muchos pensamientos aterradores en mi cabeza porque estaba esperando la muerte todos los días de mi vida hasta que mi hijo vino a mí en el hospital y me explicó que había encontrado un curandero de hierbas en Nigeria para curar mi cáncer colorrectal, estaba tan sorprendido con el ideal y también estaba emocionado dentro de mí. Mi hijo me pidió que le permitiera probarlo porque realmente hemos escuchado a un montón de estafadores pretendiendo curar todo tipo de enfermedades con medicamentos a base de hierbas y algunas de ellas nunca obtienen un resultado positivo al final de todo, pero teníamos mucha confianza en este médico a base de hierbas, como dije, le dimos una oportunidad y me envió un medicamento a base de hierbas para beber durante tres semanas. Sinceramente les digo que hoy estoy vivo y sano, no más acostado en la cama de enfermo, no más cáncer colorrectal. Estoy compartiendo este testimonio aquí para que las personas que están enfermas se comuniquen con este hombre maravilloso, su nombre es dr itua .y su contacto whatsapp_+2348149277967____email_drituaherbalcenter@gmail.com. sitio web: www.drituaherbalcenter.com él puede curar enfermedades como: cáncer de vejiga cáncer de mama cáncer colorrectal cáncer de riñón leucemia cáncer de pulmón linfoma no hodgkin cáncer de próstata cáncer de piel cáncer de útero vih / sida accidente cerebrovascular herpes hepatitis hechizo de amor diabetes

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